Os medicamentos AOM possuem vários mecanismos de ação que atuam em diferentes vias relacionadas à regulação do peso. Uma dessas vias é o sistema hormonal incretina. O peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) é um hormônio liberado pelo gene proglucagon nas células L do intestino delgado distal e cólon em resposta à ingestão oral de nutrientes. O hormônio se liga aos receptores de GLP-1 expressos em tecidos como as células beta pancreáticas, mucosa gástrica, rins, coração e hipotálamo. Estimula a liberação e secreção de insulina em estados hiperglicêmicos, inibe a liberação de glucagon em estados hiperglicêmicos ou euglicêmicos, retarda o esvaziamento gástrico e reduz a ingestão de alimentos. A meia-vida do GLP-1 é de 1 a 2 minutos devido à degradação N-terminal pela enzima dipeptidil peptidase 4 (DPP-4).

A semaglutida é um agonista de longa duração do receptor GLP-1 com 94% de homologia com o GLP-1 humano nativo. Ele possui modificações estruturais que permitem a ligação reversível com a albumina, reduzindo a eliminação renal e diminuindo a degradação pela DPP-4, ao mesmo tempo em que mantém uma afinidade suficientemente alta pelo GLP-1R. Essa formulação resulta em uma degradação mais lenta e uma meia-vida de 155 a 184 horas, permitindo uma administração subcutânea semanal sem comprometer a eficácia na perda de peso.

Em relação ao placebo, a semaglutida também resultou em reduções maiores na fome e nos desejos por comida, aumento da sensação de plenitude e saciedade, e melhor controle da alimentação. Estudos em roedores também mostraram que a semaglutida tem efeitos diretos e indiretos em vias neurais envolvidas no controle do apetite hedônico e homeostático. Efeitos gastrointestinais foram hipotetizados para mediar os efeitos dos agonistas do receptor GLP-1 na perda de peso. No entanto, apenas uma proporção muito pequena (menos de 1 ponto percentual) da perda de peso é explicada por náusea ou vômito. O esvaziamento gástrico retardado poderia, hipoteticamente, contribuir para os efeitos de perda de peso. No entanto, estudos mostraram que a semaglutida tende a ter efeitos mínimos no esvaziamento gástrico.

O efeito do tratamento com semaglutida em Pessoas com obesidade (STEP) foi um programa de desenvolvimento clínico global de fase 3 crucial que avaliou semaglutida 2,4 mg uma vez por semana para o controle de peso. Aqui, resumimos os resultados publicados dos ensaios STEP 1-4 e atualizamos o status dos estudos em andamento.

Assim como outros agonistas do receptor GLP-1, os efeitos colaterais mais comuns com a semaglutida são gastrointestinais. Nos ensaios STEP 1-3, a porcentagem de participantes nos grupos de semaglutida 2,4 mg vs placebo que experimentaram náusea foi de 33,7-58,2% versus 9,2-22,1%; diarreia foi de 21,3-36,1% vs 11,9-22,1%; vômito foi de 21,8-27,3% vs 2,7-10,8%; e constipação foi de 17,4-36,9% vs 5,5-24,5%. 

A maioria dos eventos gastrointestinais foi de leve a moderada em gravidade, transitória e ocorreu durante as primeiras 20 semanas de tratamento durante a escalada da dose. Por exemplo, no STEP 3, a duração média do evento de náusea foi de 5 dias em ambos os grupos, o vômito foi de 2 dias em ambos os grupos, a diarreia foi de 3 dias em ambos os grupos, e a constipação foi de 27 dias com semaglutida vs 16 dias com placebo. 

A proporção de pacientes com descontinuação precoce devido a eventos adversos foi de 5,9-7,0% nos grupos de semaglutida e de 2,9-3,5% nos grupos de placebo. Efeitos gastrointestinais foram a principal causa relacionada a eventos adversos de descontinuação do medicamento, representando de 3,4 a 4,5% das descontinuações no grupo de semaglutida versus 0 a 1% no grupo de placebo. Distúrbios relacionados à vesícula biliar (principalmente colelitíase) foram relatados em 2,6% vs 1,2% dos participantes em semaglutida vs placebo no STEP 1, 0,2% vs 0,7% dos participantes no STEP 2, e 4,9% vs 1,5% no STEP 3.

Em conjunto, os primeiros quatro ensaios STEP revelaram várias descobertas críticas sobre a indução e manutenção da perda de peso. Antes da semaglutida, outros AOM aprovados pela FDA resultaram em perdas de peso subtraídas do placebo de 2,6 kg a 8,8 kg em 1 ano. O STEP 1 mostrou que a semaglutida aumentou esse valor para 12,5 kg, com uma redução média de 14,9% no peso inicial em 68 semanas, em comparação com 7%-8% para a maioria dos outros AOM. 

Mais da metade dos participantes no STEP 1 perdeu 15% ou mais do peso inicial e 30% dos participantes perderam 20% do peso inicial, uma perda que se aproxima daquela produzida pela gastrectomia de manga. Maior perda de peso produz de forma confiável maiores melhorias em vários fatores de risco cardiometabólico, bem como na qualidade de vida, conforme observado nos ensaios STEP. Essas devem ser boas notícias para pacientes e seus médicos.

Os participantes do STEP 1 receberam apenas visitas de aconselhamento de estilo de vida aproximadamente mensais e breves, que resultaram em uma perda de 2,4% do peso inicial na semana 68 (em conjunto com o placebo). O STEP 3, com a provisão de produtos de substituição de refeições (nas primeiras 8 semanas) e terapia comportamental intensiva, aumentou a perda de peso no grupo placebo para 5,7% na semana 68. (A perda se aproximou de 8% na semana 24 antes de os participantes recuperarem peso no restante do estudo.) 

Os investigadores do estudo pensaram que a adição de semaglutida às substituições de refeições e à terapia comportamental intensiva poderia aumentar a perda de peso total para 18% a 20% do peso inicial. No entanto, essa intervenção combinada produziu uma perda de 16% na semana 68, apenas 1 ponto percentual maior do que o observado no STEP 1. Portanto, o estudo não sugeriu a ocorrência de perda de peso totalmente aditiva, que havia sido observada quando a terapia comportamental intensiva foi combinada com AOM que produzia uma redução média de apenas 5%-6% do peso inicial.

Estudos adicionais são necessários para determinar a frequência de aconselhamento de estilo de vida necessária para alcançar uma redução de 15% no peso com semaglutida 2,4 mg. O medicamento pode ser tão eficaz na redução do apetite e episódios de alimentação não planejada - os alvos tradicionais da terapia comportamental intensiva - que um aconselhamento dietético e comportamental menos intensivo pode ser necessário. Isso, no entanto, não eliminaria a necessidade de educação sobre como comer uma dieta que promova a saúde ou sobre como aumentar a atividade física, ambos contribuindo para reduções nos fatores de risco cardiovascular.

O STEP 2 demonstrou a eficácia da semaglutida 2,4 mg na indução de perda de peso clinicamente significativa em pacientes com excesso de peso/obesidade e diabetes tipo 2. No entanto, a perda na semana 68 de 9,6% foi aproximadamente um terço menor do que a observada em participantes sem diabetes nos outros três ensaios STEP revisados. 

Atenuação semelhante na perda de peso em pacientes com e sem diabetes tipo 2 tem sido observada com outros AOM, incluindo orlistat, naltrexona-bupropiona e liraglutida 3,0 mg, bem como com algumas intervenções comportamentais. Mecanismos responsáveis por perdas de peso menores em pacientes com diabetes podem incluir reduções na taxa metabólica de repouso, que ocorrem com o controle glicêmico melhorado (acompanhando a perda de peso), menor adesão à dieta e "lanches defensivos" relacionados ao medo de hipoglicemia, bem como glicosúria reduzida. O STEP 2 também demonstrou que a semaglutida 2,4 mg induziu uma perda de peso significativamente maior do que a semaglutida 1,0 mg, a dose aprovada para o tratamento do diabetes tipo 2 (9,6% vs 7,0%). O HbA1c melhorou significativamente em ambos os grupos - em 1,5-1,6% - mas não diferiu significativamente, confirmando as diferentes doses prescritas para o tratamento da obesidade vs diabetes tipo 2.

O ensaio STEP 4 apresentou duas observações cruciais. A primeira é que os pacientes experimentam uma perda de peso significativa durante o período de titulação ascendente de 16 semanas, mas não alcançam sua perda de peso máxima até que tenham estado na dose completa por um ano. Essa trajetória contínua de perda de peso, que se desvia do platô típico visto em torno de 6 meses com outros medicamentos anti-obesidade (AOM) e intervenções comportamentais, provavelmente será bem recebida pelos pacientes e pode incentivar uma maior adesão à medicação.

O segundo achado importante é o ganho de peso relativamente rápido observado nos participantes que foram aleatoriamente designados para interromper o medicamento após o período inicial de 20 semanas. Esse fenômeno destaca a dependência do medicamento para a manutenção da perda de peso, salientando as limitações potenciais do tratamento quando se trata de gestão de peso a longo prazo sem intervenção farmacêutica contínua.

Ambas essas descobertas têm implicações para o gerenciamento e as expectativas em relação ao uso do medicamento para perda de peso. Os ensaios STEP apresentaram várias descobertas chave sobre a eficácia e os efeitos colaterais da semaglutida 2,4 mg no controle do peso:

1. **Eficácia na Perda de Peso**: Em comparação com outros medicamentos anti-obesidade aprovados pela FDA, a semaglutida alcançou uma perda de peso significativamente maior de 12,5 kg e uma redução média de 14,9% no peso basal em 68 semanas. Mais da metade dos participantes perderam 15% ou mais de seu peso basal.

2. **Gestão de Longo Prazo**: Os resultados sugerem que a obesidade deve ser gerida como uma condição crônica. Embora a semaglutida ajude significativamente na perda de peso inicial, sua utilidade a longo prazo parece ser mais na prevenção do ganho de peso.

3. **Eficácia em Diabetes**: Os pacientes com diabetes tipo 2 experimentaram uma perda de peso de 9,6%, que foi cerca de um terço menor do que a observada em participantes sem diabetes nos outros ensaios STEP.

4. **Efeitos Colaterais**: Os efeitos colaterais gastrointestinais foram comuns, embora na maioria das vezes leves a moderados. Também foi observado um risco aumentado de eventos da vesícula biliar em relação ao placebo.

5. **Análise Econômica**: Poucas avaliações de custo foram realizadas especificamente para medicamentos anti-obesidade. O semaglutida pode não ser custo-eficaz devido ao seu alto preço, embora essas descobertas tenham sido calculadas antes dos resultados dos ensaios STEP serem publicados.

6. **Futuro e Outras Medicações**: Vários medicamentos adicionais estão em desenvolvimento e futuros estudos serão necessários para comparar diretamente diferentes medicamentos e identificar fenótipos biológicos e comportamentais que possam ajudar a personalizar os tratamentos.

7. **Comparações Futuras e Personalização do Tratamento**: Estudos futuros serão necessários para comparar diretamente diferentes medicamentos e identificar fenótipos que possam ajudar a personalizar os tratamentos para a obesidade.

A semaglutida demonstrou a maior percentagem de perda de peso de qualquer medicamento para obesidade até à data. Vários ensaios de semaglutida injetável estão em andamento, o que pode expandir o alcance global das farmacoterapias para a obesidade, bem como as opções para o controle do peso na juventude. O aumento do conhecimento sobre a fisiologia da regulação do peso ofereceu oportunidades para melhorar o tratamento desta condição crônica. Um maior número de farmacoterapêuticos eficazes também pode melhorar a precisão do tratamento da obesidade. Estudos futuros serão necessários para comparar diretamente diferentes medicamentos e para identificar fenótipos biológicos e comportamentais que possam ajudar a personalizar os tratamentos.

Chao AM, Tronieri JS, Amaro A, Wadden TA. semaglutida for the treatment of obesity. Trends Cardiovasc Med. 2023 Apr;33(3):159-166.