O músculo esquelético usa o cálcio como um segundo mensageiro para responder e se adaptar a estímulos ambientais. Elevações nos níveis de cálcio intracelular ativam a calcineurina, uma serina/treonina fosfatase, resultando na expressão de um conjunto de genes envolvidos na manutenção, crescimento e remodelação do músculo esquelético.
Embora várias evidências excluam um papel funcional da calcineurina na hipertrofia da fibra muscular in vivo, achados recentes sugerem que a hipertrofia do músculo soleus de contração lenta é regulada pela sinalização da calcineurina.
Neste post, resumimos o trabalho de Sakuma e colaboradores e discutimos os efeitos da atividade da calcineurina na hipertrofia do músculo esquelético.
Introdução
O cálcio atua como um mensageiro secundário em vias de transdução de sinal, produzindo mudanças oscilatórias nas concentrações intracelulares de cálcio por meio de padrões espaço-temporais.
Os aumentos nos níveis de cálcio intracelular no músculo esquelético, que são essenciais para a atividade contrátil, também induzem a expressão de genes específicos do músculo por meio de vias de transcrição downstream. As variações nas concentrações intracelulares de Ca2+ regulam as atividades fisiológicas da calmodulina, um transdutor de sinal multifuncional que altera sua forma antes de ativar uma ampla variedade de substratos de ligação, principalmente fosfatases (calcineurina) e quinases (CaMKs) downstream.
A calcineurina, uma fosfatase serina/treonina, desempenha um papel importante em vários processos fisiológicos e patológicos, como respostas imunológicas, plasticidade neuronal e desenvolvimento e hipertrofia cardíaca. Camundongos transgênicos que superexpressam a calcineurina A apresentaram respostas hipertróficas intensas e insuficiência cardíaca que simularam a doença cardíaca humana.
Embora a via downstream da calcineurina não esteja totalmente elucidada, a sinalização da calcineurina parece ter um papel importante no músculo cardíaco e alguns trabalhos indicaram um papel central para a sinalização da calcineurina na interconversão das isoformas de miosina de cadeia pesada (MHC) (IIB ? IID ? IIA ? I).
Papel da Calcineurina na Hipertrofia
O principal mediador extracelular da hipertrofia do músculo esquelético é o IGF-I, que se liga ao seu receptor para iniciar uma cascata de vias de sinalização via PI3-K/Akt/mTOR.
No entanto, várias linhas de evidência sugerem que o IGF-I também medeia a hipertrofia através das vias de sinalização calcineurina/NFAT. A superexpressão de IGF-I em mioblastos murinos C2C12 e células L6MLC de ratos induziu a hipertrofia de miotúbulos, que foi abolida pelo tratamento das células com CsA.
Dunn et al. propuseram que a sinalização de calcineurina regula a hipertrofia da fibra muscular em ratos maduros. Eles concluíram que o aumento das fibras no músculo plantar após sobrecarga mecânica foi completamente bloqueado em ambas as 2 e 4 semanas após a cirurgia pelo tratamento subcutâneo com CsA a 25mg/kg duas vezes por dia. No entanto, várias linhas de evidência excluem um papel funcional para a calcineurina na hipertrofia da fibra muscular in vivo. Por exemplo, diferente do efeito positivo da rapamicina, os inibidores de calcineurina CsA e FK506 por até 30 dias não bloquearam a hipertrofia do músculo plantar que seguiu a remoção cirúrgica dos músculos sóleo, medial e gastrocnêmio lateral no rato.
Consistente com essas descobertas, outros demonstraram que mesmo um aumento de dez vezes na expressão de calcineurina ativada em camundongos transgênicos não induziu hipertrofia muscular, apesar de um aumento na proporção de fibras musculares lentas devido à influência de CnA. Além disso, Parsons et al. indicaram que nem os camundongos nulos CnA? nem CnA? mostraram quaisquer alterações relacionadas ao crescimento no músculo esquelético, e o tamanho ou número de fibras não foi alterado em tipos de músculos glicolíticos/rápidos (tibial anterior, gastrocnêmio, quadríceps, etc). Além disso, nenhuma mudança no tamanho de vários músculos de tipo rápido foi observada em camundongos com upregulation transgênica de calcineurina, embora um camundongo transgênico com uma forma constitutivamente ativa de Akt tenha exibido rápida e significativa hipertrofia de músculos de tipo rápido.
Conclusões
Esta revisão sintetizou e ressaltou o conhecimento atual sobre o papel da calcineurina na regulação da hipertrofia, regeneração e doenças do músculo esquelético. Embora vários estudos descartem um papel funcional da calcineurina na hipertrofia das fibras musculares in vivo, achados recentes sugerem que a hipertrofia do músculo sóleo de contração lenta é regulada pela sinalização da calcineurina. Um possível modulador a jusante da via da calcineurina durante a regeneração muscular pode ser MEF2A, miostatina ou Foxo. A estratégia de controlar a quantidade de calcineurina pode ser efetiva no futuro tratamento de doenças musculares.
Referência para o trabalho completo
